隨著國家創(chuàng)新藥政策的出臺，科研院所和藥品研發(fā)企業(yè)對新藥的研發(fā)熱情不斷，對新藥藥理毒理與成藥性的研究，在切實_有價值的新藥盡快上市同時，提高患者用藥安全和生活質(zhì)量。

成都華西海圻醫(yī)藥科技有限公司_項目經(jīng)理段嘉川先生結(jié)合十余年的行業(yè)從業(yè)與新藥研發(fā)經(jīng)驗，從藥代和毒理性研究解釋新藥的成效性，分享新技術藥物帶來的挑戰(zhàn)與解決方法。

新藥研發(fā)成藥性評估

新藥系指未曾在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品。傳統(tǒng)的新藥研發(fā)需通過標靶研究、藥物篩選、先導化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)的優(yōu)化、臨床前研究候選化合物確認四個基本階段，是一個消耗巨大財力、物力、人力的過程，困難重重；如何通過現(xiàn)有技術和掌握安全性評估的知識去優(yōu)化這個過程，顯得非常的關鍵。

傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，很多新藥研發(fā)希望在臨床階段結(jié)合藥物臨床研究的藥理毒理研究結(jié)果，更早期的在研發(fā)階段將不適合的藥物排除在新藥研發(fā)管線之外。自然，這_對新藥成藥性提出了_的標準要求，需要擁有非常豐富的經(jīng)驗在才能夠在優(yōu)化過程階段給出正確的指導。

眾所周知新藥研發(fā)和早期篩選的評估原則；在新藥研發(fā)的原則里，_重要的一是安全，二是有效，三是質(zhì)量可控；與成藥性評估關聯(lián)較大的新藥篩選原則里，同樣存在三點重要因素，_是正確的靶點，明確疾病與靶點的關系，明確藥物針對治療藥物具備的有效性，靶點具有可用的可預測的生物標識；_是正確的組織，化合物開發(fā)出來需要在體內(nèi)有生物利用度，給藥后藥物能夠到達給藥部位即達到靶點組織；第三是正確的安全性，明確安全性的界定，觀察_毒性反應劑量，幫助后續(xù)研發(fā)；三點結(jié)合_地對新藥在研發(fā)早期階段的成藥性進行評估。

改良型新藥的研發(fā)

改良型新藥是對已上市的藥品在結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等方面進行改進優(yōu)化，使其具有明顯的臨床優(yōu)勢的藥品。目前改良型新藥已成為_新藥研發(fā)的主流，改良型新藥包含4種情形，即結(jié)構(gòu)優(yōu)化（2.1類）、制劑創(chuàng)新（2.2類）、新復方制劑（2.3類）、老藥新用增加新的適應證（2.4類）。

目前改良型新藥，強調(diào)差異化研究，突出臨床研究優(yōu)勢。在實驗設計過程中根據(jù)已有的增效、減毒等立題依據(jù)、優(yōu)勢提供相應的藥效學和藥理學經(jīng)驗。_推薦藥代動力學研究，根據(jù)藥代動力學研究的結(jié)果判斷后續(xù)藥物的毒性、設定臨床方案。_典型的例子當屬阿曲庫銨，通過光學異構(gòu)體拆分，將其結(jié)構(gòu)改成順阿曲庫銨，減少組胺的釋放，從而增加對組胺的研究；其次是根據(jù)已知的活性成分，增加新的給藥途徑，對藥物生物分布變化和毒性變化情況作全面研究。以上兩點充分說明改良型新藥降低了新藥研發(fā)風險，同時對藥代動力學研究提出了高要求。

此外，值得關注的還有已知活性成分你的新適應證，例如我國應用_多的、國家重視度較高的兒科用藥，因兒童各器官發(fā)育存在差異，導致身體發(fā)育不全，這_要求兒科用藥設計時需要考慮相關的法律法規(guī)、藥物在動物體內(nèi)與人體內(nèi)發(fā)生反應的對應時間點，對應發(fā)育階段等。

改良型新藥強調(diào)立題依據(jù)需要有關鍵的臨床需求，針對不同的藥物有不同的設計點，根據(jù)不同的設計依據(jù)進行相關的實驗設計，從而可衍生出新技術藥物。

新技術藥物的挑戰(zhàn)

新技術藥物除了生物制劑以外，還有傳統(tǒng)的靶向到免疫治療、_微環(huán)境的治療，即時下火熱的CAR-T治療等。對于免疫治療，很多腫瘤免疫相關產(chǎn)品與人體不相結(jié)合怎么辦？這_需要通過不同新的方法和新的技術進行研究。

解釋相關的新方法、新技術和新工具。由于不能進行預測，一般發(fā)現(xiàn)毒性反應較大藥物，可通過細胞因子釋放決定人體毒性反應；因此很多國家將此指標作為臨床計量的考量，即更低反應。2017年EMA發(fā)布了“生物類似藥指導原則”，推薦_小反映劑量，降低生物技術藥物臨床使用風險。主要是通過體外細胞因子釋放，利用人體的血液進行相關研究，_藥物的安全性。據(jù)統(tǒng)計，F(xiàn)DA的32項腫瘤免疫系統(tǒng)中，84%進行了獨立的CRS臨床試驗。